论文缺氧诱导因子—1在类风湿关节炎中的作用机制是关于对写作类风湿关节炎论文范文与课题研究的大学硕士、相关本科毕业论文类风湿关节炎论文开题报告范文和相关文献综述及职称论文参考文献资料下载有帮助。
【摘 要】 缺氧诱导因子-1是组织细胞适应缺氧的主要转录因子,广泛存在于缺氧条件下的哺乳动物和人体内,可与靶基因上的缺氧反应元件结合,参与缺氧诱导的一系列基因表达调控.缺氧诱导因子-1在类风湿关节炎滑膜血管生成、滑膜细胞的迁移、骨破坏及其他方面发挥重要作用.文章对缺氧诱导因子-1在类风湿关节炎发病中的作用进行综述,以利于探寻治疗类风湿关节炎的新靶点,为类风湿关节炎的诊疗提供更加有效的途径.
【关键词】 关节炎,类风湿；缺氧诱导因子-1；血管生成；骨破坏；作用机制
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.05.016
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性系统性自身免疫性疾病.其病理特征主要表现为关节滑膜炎症和骨破坏,全世界发病率约为1%.迄今RA的病因及发病机制尚未完全阐明,但大量研究表明,缺氧是RA的一个重要特征[1].缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1,HIF-1）是哺乳动物和人在缺氧状态下产生的重要的核转录因子,可以调控多种靶基因的转录,发挥多种生物学效应.相关研究表明,HIF-1在RA中表达上调,在RA的病理过程中发挥着重要作用.现对HIF-1在RA发病机制中的作用作一探讨.
1 HIF-1的来源、结构
HIF-1最先由Semenza等于1992年在缺氧诱导的细胞核抽提物中发现,能与人红细胞生成素（erythropoietin,EPO）基因的3′增强子序列结合,促进其转录.HIF-1是一种异源二聚体转录因子,由α和β亚基组成,二者都属于基本的螺旋-环-螺旋（basic helix-loop-helix,bHLH）转录因子超家族成员,具有Per-AHR/ARNT-Sim（PAS）结构域.PAS结构域为约50个氨基酸重复序列,由His-X-X-Asp基序构成.HIF-1α为HIF-1所特有,受缺氧信号的调控,是HIF-1的活性亚基.HIF-1α的N末端有bHLH和PAS区,可介导异源二聚体的形成及与DNA的结合,中间有一个富含Pro、Ser、Thr的氧依赖性降解结构域（oxygen-dependent degradation domain,ODD）,C末端有2个反式激活结构域（transactivation domain,TAD）,即C-TAD和N-TAD,二者可与共活化剂（如P300）相互作用参与转录激活.此外,HIF-1α N末端和C末端各有一核定位信号（nuclear localization sequence,NLS）,即N-NLS和C-NLS,其中C-NLS在缺氧时对HIF-1α进入细胞核具有重要作用.C-TAD和N-TAD之间有一抑制结构域,可降低TAD的活性,在常氧条件下其作用更明显.β亚基又称芳香烃受体核转运子（aryl hydrocarbon receptor nuclear transporter,ARNT）,是HIF-1的结构性亚基,在细胞核内稳定表达.目前,在人类基因组中已发现HIF-α有HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α共3个亚单位和1个β亚单位,即HIF家族共有HIF-1αβ,HIF-2αβ和HIF-3αβ 3个成员.HIF-1α和HIF-2α在结构上类似,但二者在不同类型的细胞中具有不同的生物学作用,而且HIF-1α表达较HIF-2α广泛[1-2].HIF-3α是HIF-1诱导基因表达的主要负调控因子.HIF-1α亚基的表达和活性决定了HIF-1的生物活性；然而,HIF-1α的稳定性受氧浓度的影响,常氧状态下HIF-1α可被迅速降解,在低氧状态下才能稳定存在并聚集[3].
2 HIF-1的调节
HIF-1α是调节机体内细胞对缺氧反应的核转录因子,在氧的动态平衡中扮演着重要的角色.HIF-1α的表达与调节有氧依赖调节和非氧依赖调节两种方式.
2.1 氧依赖的调节 一些关键酶参与对HIF-1α稳定性的调控,其中最主要的是天冬酰胺羟化酶和脯氨酸羟化酶（prolyl hydroxylase,PHD）,它们均为氧依赖性羟化酶,随氧浓度的变化对HIF-1α表达起调节作用[4].在正常氧分压下,ODD区两个脯氨酸残基Pro402和Pro564被PHD羟基化后,可促进肿瘤抑制基因蛋白（von Hippel Lindau suppressor gene protein,pVHL）通过β区域与羟基化的HIF-1α结合,介导HIF-1α经蛋白酶体途径降解；因此,HIF-1在常氧状态的寿命极短,在数分钟内被降解.而在缺氧状态下,PHD缺乏必要的共基质,其活性受到抑制,pVHL与HIF-1α亚基解离,使蛋白质的降解途径中断,引起HIF-1α在胞质中积聚,在C末端C-NLS的指导下进入细胞核与HIF-1β亚基构成活化的异源二聚体,促进缺氧反应元件（hypoxia response element,HRE）与之结合,启动靶基因的转录[5].另外一个氧传感器是HIF-1抑制因子（factor inhibiting HIF,FIH-1）,即天冬氨酸羟化酶,可将TAD上特定天冬酰胺（Asn803）羟基化负调节HIF-1的反式激活.HIF-1α的TAD的转录活性也是缺氧诱导的,并且需要辅助因子p300/CBP才具有转录活性.缺氧时Asn803未羟化的C-TAD可形成α螺旋,与p300/CBP的一富含半胱氨酸/组氨酸区（CH1）紧密结合激活靶基因的转录.常氧条件下Asn803发生羟基化,使α螺旋不稳定,破坏TAD与CH1的有效结合,从而抑制HIF-1的转录活性[6].PHD和FIH-1都是α-酮戊二酸依赖的羟化酶,其在羟化过程中,由氧分子提供氧,α-酮戊二酸脱羧形成琥珀酸,并产生二氧化碳.在缺氧环境中氧依赖的PHD和FIH-1羟化活性作用被抑制,阻断了HIF-1α的降解和C-TAD与p300/CBP的结合,使HIF-1α蛋白含量和转录活性升高,在辅激活物的作用下,HIF-1α结合到HRE,并形成转录复合物刺激特定基因的表达[2].
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参考文献：
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